1. 选择合适的试验设计

1.1 随机对照试验

随机对照试验（ randomized controlled trial，RCT ）能够 最大程度地避免试验设计及实施中可能出现的各种偏倚，平 衡混杂因素，提高统计学检验的有效性，因此是理想的药物临床试验设计，也是证明药物疗效的“金标准”。一项体现患 者需求的随机对照试验，应关注以下问题：

（1）对照药的选择

在对照试验中，根据需要，可以选择阳性对照药、安慰 剂或最佳支持治疗（ Best Support Care，BSC ）作为对照。

在干预性的临床试验中， 在未撤回知情同意书的情况下，受试者须严格遵照试验方案接受治疗，而无法自由选择治疗药物/方案，因此应该尽量为受试者提供临床实践中被广泛应 用的最佳治疗方式/药物，而不应该为了提高临床试验成功率 和试验效率，选择安全性和/或有效性不确定，或已被更优的药物所替代的治疗手段。另一方面，对照药是体现新药临床价值的基础。当选择非最优的治疗作为对照时，即使临床试验达到预设研究目标，也无法说明试验药物可以满足临床中患者的实际需要，或无法证明该药物对患者的价值。

因此，在选择对照药时，既要关注临床试验中受试者权益的保障，还要关注药物上市后，广大患者群体权益的保障。当选择阳性药作为对照时， 应该关注阳性对照药是否反映和代表了临床实践中目标患者的最佳治疗选择；当计划选择安慰剂或最佳支持治疗（best support care, BSC ）作为对照药时，则应该确定该适应症在临床中确无标准治疗；当有BSC时，则应优选 BSC作为对照，而非安慰剂。

（2）样本量比例

在平行或交叉的随机对照试验设计中，试验组与对照组  样本量比例也是需要关注的问题；试验组与对照组的样本量可以相等也可以不等，一般是试验组例数多于或等于对照组。在总样本量固定时，对比各组间样本量相等的情况下，统计效能最高，也更利于安全性的评价。

对于受试者而言，样本量比例将影响其被分配到试验组 或对照组的概率，因此在设置样本量比例时，兼顾科学性和试验效率的同时，应该充分考虑对受试者疗效的维护。在尚无充足证据表明试验药物显著优于安慰剂/阳性对照药时，可采用 1:1 的设计；而如果早期临床试验已经显示出试验药物优于安慰剂/阳性对照药，为了使更多患者接受到潜在的更优治疗，可以考虑用 2:1 的分配比例。

1.2 单臂临床试验

单臂试验是指在临床试验设计时，不设立平行对照组，并采用开放设计，不涉及随机与盲法的一种临床试验设计。这些特征一方面加速了临床试验的进程，显著缩短了药物的上市时间，使晚期恶性肿瘤患者可以更快地获得治疗药物，但同时也导致了单臂临床试验本身的不确定性。因此采用单臂试验支持药物上市的前提，是对患者而言，获益明显大于单臂试验不确定性所带来的风险。

对于接受过充分治疗，已无标准治疗的疾病而言，一般可采用安慰剂/BSC 作为对照，开展对照研究，以证实药物的 有效性；然而晚期无药可治的肿瘤患者，生命受到疾病威胁，存在急迫的治疗需求；一旦早期数据已提示试验药物存在非 常突出的疗效时，则希望入组的受试者均能接受试验治疗，得到潜在的抗肿瘤治疗机会，因此不再要求采用安慰剂/BSC  对照，可以采用单臂试验设计，以历史数据作为对照。因此，原则上，单臂试验适用于治疗严重危及生命且缺乏有效标准 治疗手段的难治疾病或罕见疾病，并在早期探索性研究中初步显示突出疗效的单药治疗。

1.3 真实世界研究

真实世界研究（real world study，RWS）是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据（真实世界数据）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据（真实世界证据）的研究过程[15]。

相较于入排标准严苛、样本量有限的RCT研究，真实世界研究更接近于患者的真实疾病状态和临床实践；同时可对更广泛的患者人群进行研究分析，可以充分考察不同患者亚 组的治疗获益和风险，进而获得真实世界证据以支持更精准 的目标人群定位[15]。对于患者而言，真实世界研究也将大大减少参与临床试验所带来的负担。

2. 人群代表性

临床试验中所入组的受试者，应该尽可能接近临床实践中患者的特点和组成，使临床试验的结果和经验，可以在临床实践环境中推广应用，有效地指导临床实践中患者的用药。

肿瘤患者因疾病原因，常常一般状态功能较差，特别是晚期患者，除了肿瘤可能侵犯其他器官而造成功能障碍以外，在经历多次抗肿瘤治疗后，也往往合并有脏器功能的损伤。然而在关键临床试验中，为了尽可能确保临床试验安全、提高试验药物疗效、减少因患者自身耐受性差，或肿瘤在重要脏器转移对预后的影响，往往会设置较为严格的入排标准，对受试者的功能状态、器官功能进行要求，并将高危人群进行排除。严格的排除标准在一定程度上可以提高受试者的安全性， 但有时也会使研究人群不能完全代表或充分体现临床中实际需要治疗人群的特征。

因此，设计入排标准以及入组受试者时，在考虑受试者安全性的同时，还需兼顾受试者是否可以代表广大患者的特征。否则，临床试验中研究人群的安全耐受性与临床上实际需要治疗的广泛患者的安全耐受性特征之间可能存在明显的差异，此时临床试验结果，就无法全面地为更广泛的患者提供安全性用药指导。

如果确因安全性考虑不宜纳入高危人群（如肝功能损害、肾功能损害人群等），则应适时开展在特殊人群中的研究，以满足临床中广泛患者的治疗需求。

3. 临床终点的选择

在临床试验中，应该关注研究结果是否与研发立题预期  一致。当以患者需求为导向确定了产品的研发立题与方向后， 试验终点也应与研发立题呼应，由此才能说明试验药物确实可满足患者的需求。建议积极收集反映患者获益的临床终点信息，特别是该药物在最初立题时所预期带来的获益指标。例如，预期特定安全性较现有治疗改善的药物，应该收集相 关安全性数据并与现有治疗进行比较；预期患者用药后，疼痛感较现有治疗改善的药物，应该开展疼痛评估，并与现有 治疗进行比较。本指导原则重点讨论以下两个问题：

3.1  替代终点

对于抗肿瘤药物，提高疗效和延长患者的生存时间仍是 当下追求的主要目标，因此通常会选择可以反映生存获益的 临床终点，如总生存期（overall survival，OS）。在某些瘤种 中，由于生存期越来越长，还有后续治疗的影响，为了缩短临床试验时间，使药物及早上市满足更多患者的治疗需求， 可能选择与生存获益相关的替代终点作为研究终点；或是在 大规模对照研究中已证实试验药物治疗的 OS 获益，在桥接 研究中，也可能选择与生存获益相关的替代终点，如无进展 生存期（progression-free survival，PFS ）、无事件生存期（event-  free survival，EFS ）等作为研究终点，从而提高研发效率，并使对照组患者在发生相关事件后（如发生疾病进展、复发），有机会交叉至试验组接受该治疗，从而尽可能确保受试者接 受更有效的治疗。

当计划以替代终点作为主要终点时，首先应该确认和证 明所采用的替代终点，与该瘤种患者的生存获益是明确相关 的，避免患者延长生存时间的根本获益受损。

3.2 患者报告结局

肿瘤患者可能因疾病本身以及治疗相关的不良反应而 存在严重的疾病负担（Burden of Disease）和症状负担，严重影响肿瘤患者的生活质量。

患者报告结局（patient reported outcome，PRO）是直接来自于患者对自身健康状况、功能状态以及治疗感受的报告 [16]，包括症状的测定，健康相关的生活质量，以及对治疗的满意度等。PRO可以用于对慢性疾病的评价、精神类疾病的评价、缺乏客观指标的疾病评价，以及用于了解患者对治疗 的总体满意度。

在肿瘤患者中收集 PRO 数据，可以提供无法从其他指标 或终点中获得的临床重要信息；也可反映抗肿瘤治疗对患者的影响，捕捉传统评价指标（如OS、PFS）无法全面反映的患者治疗体验和临床获益，以及抗肿瘤治疗对肿瘤患者生活质量的影响。鼓励申请人通过生活质量（quality of life，QoL）评估、症状评估等PRO工具，了解药物治疗在症状缓解和对患者生活质量方面的影响。鼓励在研发初期即考虑应用、设计和开发PRO工具，通过PRO了解患者需求，并为后续研 发过程中充分、合理和科学地应用PRO工具打下基础。

PRO评价方式通常包括患者自填量表或者问卷、面对面 定性访谈以及电话访谈等方式，鼓励申请人引用或开发多种评估方式，如使用电子化手段记录的电子化患者报告结局（electronic patient-reported outcome，ePRO）,减轻受试者在评估中的负担。

当前肿瘤药物的注册临床试验中，多将PRO指标作为次要终点或探索性终点；鼓励研究单位和申请人开发、验证患 者报告结局评估终点，并与监管机构讨论上述终点支持监管 决策的可行性。

4. 预设合理的期中分析

期中分析定义为正式完成临床试验前，根据事先制定的 分析计划，对临床数据的有效性和安全性进行分析。期中分 析的目的，主要在于对有关结果进行初步判断，如果安全性 数据有问题，可以因安全性问题而终止试验；如有效性达到 预设终点，也可以提前终止试验；在有多个组别的临床试验 中，也可以提前终止无效或低效的试验组。在抗肿瘤药物的关键性试验中，宜考虑建立临床试验数据监察委员会（Data Monitoring Committee，DMC）进行期中分析[17]。

对于受试者而言，提早终止风险过高和无效/低效的试验 治疗，将降低患者的安全风险，尽早结束不必要的无效/低效 治疗，从而有机会接受获益风险更为明确的治疗。对于患者 而言，提前终止已经达到预设优效结果的试验，可以缩短药 物上市时间，及早满足患者对有效药物可及性的需求。

节选国家药品监督管理局药品审评中心官网政策法规一栏——《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》（2021年第46号文件2021.11.19发布）

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